今年的诺奖已落下帷幕，Karl Deisseroth, Peter Hegemann 和 Georg Nagel终于等到了他们的诺奖。 光作为一种电磁波，影响着地球生物的方方面面，譬如光合作用、昼夜节律等生物学过程。这肉眼看来一团耀眼的、五彩缤纷的、却又似乎摸不着的光，神秘又迷人。光对于神经科学的发展，具有重要的影响。具体可以分为三个方面：其一，得益于绿色荧光蛋白GFP（获2008年诺贝尔化学奖）的应用，研究人员可以用荧光标记神经元。其二，将细胞膜上的电压敏感蛋白或细胞内钙敏感蛋白与荧光蛋白偶联，研究人员可以通过荧光的变化监测神经元的活动；而第三个方面，就是用光来操纵神经元的活动，即光遗传学（optogenetic）。 早在1979年，弗朗西斯·克里克（Francis Crick，曾和詹姆斯·沃森共同解析DNA双螺旋结构，1962年诺贝尔生理学或医学奖获得者之一）就曾提出，神经科学目前面临的主要挑战是：在不影响其它细胞的情况下，控制大脑中的某一种细胞。而在光遗传技术出现之前，人们主要通过物理或者化学的方法控制细胞。可惜的是，现有电极无法精确定位特定的细胞群，而化学药物的作用速度又太慢。直到21世纪初，光遗传的火花照亮了整个神经科学领域。研究人员只需通过光照，控制一个小小的分子开关，“啪——”就可以快速开启或者关闭特定神经元的活动。 光遗传的英雄榜 从细菌中发现的光敏元件 故事要从五十多年前说起。1969年，29岁的年轻人迪特尔·厄斯特黑尔特（Dieter Oesterhelt）博士毕业后来到美国加州大学旧金山分校进行博士后的研究。他要研究一种可在高盐浓度上生存的细菌——盐沼盐杆菌（Halobacterium salinarum）的紫色膜结构。而也正是这次经历，厄斯特黑尔特邂逅了其一生的“学术缪斯”——细菌视紫红质（bacteriorhodopsin）。 厄斯特黑尔特发现盐沼盐杆菌的细胞膜上的这种蛋白，可以作为一种光敏感离子泵，被光快速激活，驱动质子运输，产生化学能，从而使细菌在低氧的条件下仍得以靠光生存。 ▷ 图注：盐沼盐杆菌NRC-1（标尺=270 nm）。图源：维基百科 后来，厄斯特黑尔特的学生彼得·黑格曼（Peter Hegemann）继承了老师的衣钵。他不仅与厄斯特黑尔特一起分离了另一种氯离子特异性的光敏感离子泵，即盐视紫红质（halorhodopsin），还将对光感受器的探索延伸到了其它生物体系——莱茵衣藻（Chlamydomonas reinhardtii）中。基于以往的研究经验，黑格曼敏锐地猜测莱茵衣藻的趋光行为可能也和一种光敏蛋白有关。 功夫不负有心人，在长达数十年的探索后，黑格曼等人终于在21世纪初成功鉴定了 通道视紫红质1（ChR1）和通道视紫红质2（ChR2）。两者感光之后，引起细胞去极化，产生光电流，最终触发衣藻鞭毛的趋光运动。 ▷ 图注：莱茵衣藻。图源：维基百科 上文描述的光敏蛋白——细菌视紫红质、盐视紫红质和通道视紫红质，已在光遗传学中找到用途。天然存在的细菌视紫红质（该家族的第一个发现的成员，将质子泵出细胞）和盐视紫红质（将氯离子泵入细胞）通常在神经系统中具有抑制作用，因为这两种类型的超极化电流使神经元更难激发动作电位；相反，天然存在的通道视紫红质大部分允许带正电荷的离子自由流过视蛋白孔，因此倾向于使神经元去极化和兴奋。 ▷ 图注：靶向激活（如蓝光激活的通道视紫红质）或抑制（如黄光激活的盐视紫红质），可以实现对神经元快速且细胞特异的甚至是投射特异的操纵。图源：参考文献1 三支力量的击鼓传花 光敏蛋白的发现也许为光遗传的诞生开了一个好头。但如何将光敏蛋白与神经元操纵结合，仍有待时代弄潮儿们的临门一脚。于是时间推进到20世纪末21世纪初，有三股力量对于光遗传的产生，起到了尤为重要的推动作用。 第一支是来自奥地利的神经科学家格罗·米森伯克（Gero Miesenböck）团队。米森伯克想到可以通过光敏蛋白来实现对神经元的操纵，遗憾的是一直没有找到比较高效的光敏蛋白的分子工具。直到2002年，米森伯克开创性的工作表明， 在脊椎动物神经元中异源表达三个果蝇的光感受器基因，可以通过光刺激激活特定类型的神经元。 另一支便是彼得·黑格曼和他的合作者格奥尔格•纳格尔（Georg Nagel）团队。2002-2003年间，纳格尔和黑格曼先后鉴定了莱茵衣藻趋光行为中关键的通道视紫红质ChR1和ChR2蛋白，并在其它物种的细胞中，创新性地异位表达这些蛋白， 证明其异位表达仍保留光激活的离子通道的活性，并且仅需表达一个蛋白就可以实现。 纳格尔和黑格曼的工作为光遗传技术提供了非常简单有效的分子工具。 最后一支则是爱德华·博伊登（Edward S. Boyden）和卡尔·迪赛罗斯（Karl Deisseroth）团队。他们则是